研究重點

中心研究主題聚焦在中醫藥研究以及中西醫結合療法,特別是在針灸領域發展出以針灸為基礎之療法,與西醫配合治療神經病變慢性疼痛與憂鬱症等疾病;並且闡明穴位、經絡與針灸的分子機制。在中草藥領域聚焦以傳統中藥/植物萃取物研發植物新藥治療發炎免疫疾病與癌症的新療法。總結針灸的目標在建立特殊疾病中西醫結合療法及闡述穴位經絡之謎,而中草藥研究目標在開發癌症及發炎新藥。

1.以IL-17A為標的的青黛新藥開發應用:

乾癬是臨床常見皮膚自體免疫疾病,中醫以青黛用來清熱解毒治療斑疹。本研究在青黛的植物藥開發部分,青黛萃取物能有效抑制乾癬,其主要作用標的分子為IL-17A,研究團隊比較Ion exchange chromatography與Acid-base partition extract兩種製程效率與粗分物對IL-17 protein 和gene expression的效用,目前已經確認萃取製程 (Dowex® 50WX4/ MCI管柱分離)並利用HPLC驗證其化學組成再現性。同時發現萃取分析分層粗分物INM-A具有良好的抑制IL-17基因表現與蛋白質表現作用,目前進行臨床前動物實驗,待完成藥理與毒理研究後,將進行專利申請。在青黛的新藥開發部分,透過順天醫藥生技股份有限公司專利規劃與佈局,逐批進行新穎化合物組合的細胞與Imiquimod-induced psoriasis小鼠乾癬動物實驗,初步發現新穎化合物可以透過抑制局部組織浸潤的γδT細胞與TH17細胞的IL-17分泌,達到抑制自體免疫發炎的作用,減少皮膚厚度、發紅和脫屑的程度,並已經與順天醫藥生技股份有限公司簽訂一項產學合作案「中草藥治療乾癬新藥研發產學合作計畫」。研究團隊針對中藥青黛開發有效且更能普及使用之抗乾癬植物新藥(活性生物鹼濃縮萃取),以及小分子化合物新藥開發(順天醫藥生技股份有限公司產學合作),透過科學化的實驗,有效率地進行bedside to bench藥物驗證與開發,提升青黛之藥用價值,並有助於解決臨床上難以治癒的自體免疫疾病中草藥新藥開發。

 

2. 以癌轉移相關路徑為標的進行藥物開發:

佘玉萍副教授研究團隊2020年發表的文章: Targeting positive feedback between BASP1 and EGFR as a therapeutic strategy for lung cancer progression. Theranostics 10(24):10925-10939. August 29, 2020. 

肺癌患者的腦轉移的分子機制仍未知,幾乎沒有可藥物治療的標靶。因此,本研究旨在鑑定和研究可用作治療用標靶的蛋白質。我們發現腦酸性可溶性蛋白1(brain acid soluble protein 1, BASP1)在肺癌腦轉移的組織中含量豐富,與肺癌患者預後較差有關。在我們的研究中,不同於已知的BASP1作為腫瘤抑制功能,我們揭示了BASP1促進肺癌惡性的新機制,證明BASP1在肺癌進展中的致癌作用是通過激活多種受體酪氨酸激酶,促進腫瘤發生。BASP1和EGFR之間的相互作用為促進腦轉移性肺癌中的EGFR信號傳導的新穎路徑,抑制BASP1及EGFR交互作用,可有效降低癌細胞生長的訊息傳遞,提供EGFR TKI抗藥性肺癌的有效治療方法。我們發現血癌的臨床用藥三氧化二砷,可降低BASP1表現量。合併使用EGFR酪氨酸激酶抑製劑和三氧化二砷,具有協同治療肺癌細胞的作用,明顯降低小鼠EGFR TKI抗藥性肺癌腫瘤的大小。我們的研究提供一個促進肺癌腦轉移的新穎機轉,並提供具潛力的肺癌治療方法。由於三氧化二砷及EGFR抑制劑皆為臨床用藥,後續已規劃進行臨床試驗,確認其對病人的治療效果。

 

3.開發新薑黃素衍生化合物做為抗乳癌候選藥物:

在台灣的肺癌患者約有85-90%為非小細胞癌患者,典型臨床標靶治療用藥為EGFR抑制劑,使用第一或第二代EGFR抑制劑,平均9個月至1年左右就會面臨EGFR突變產生抗藥性,之後使用第三代標靶藥物Tagrisso接力治療,1年後即可能再失效。由此而知,藥物產生抗藥性是目前肺癌治療的一大問題。本團隊利用體外活性試驗以及初步動物實驗抗腫瘤活性評估確認35d及35e具有潛力成為抗癌藥物,進一步進行體外活性分析35d及35e與EGFR-TKIs併用之藥物協同作用,其結果顯示35d及35e併用EGFR-TKI第一代Gefitinib以及第三代藥物osimertinib表現顯著藥物協同作用,與第三代藥物osimertinib併用計算出combine index (CI) 為0.1-0.15。之後以免疫缺陷SCID老鼠進行的動物實驗結果顯示單獨使用osimertinib治療肺癌之免疫缺乏小鼠給藥後,腫瘤生長很快被抑制且腫瘤消失,但兩個月後腫瘤細胞產生抗藥性又重新長出,且生長速度極快,但是osimertinib併用35d治療之免疫缺乏小鼠癌腫瘤復發現象不顯著,顯示併用具抗癌療效,急性毒性試驗劑量為600 mg/kg,實驗動物行為正常且血液分析數值與控制組無差異,表現35d毒性低微。以上試驗顯示35d可成為癌症治療藥物併用EGFR-TKIs可以治療抗藥性非小細胞肺癌。 在技轉的部分,郭盛助教授團隊研究薑黃素衍生化合物作為抗乳癌候選藥物之研發成果,參加110年4月21日由生醫商品化中心主辦的生技醫藥類研發成果聯合廠商說明會,和廠商商談進行技術轉移或共同開發模式,近日已有廠商表達技轉興趣, 細節洽談中, 技轉流程案依照中國醫藥大學產學處技術轉移流程辦理中,希望今年可以完成技轉。

 

4.用牛樟芝萃取物治療缺血性腦中風:

缺血性腦中風只用rt-PA去溶血,到目前全世界皆無腦神經保護劑,牛樟芝是世界上唯一可與rt-PA協同作用可抑制腦神經死亡,減少BBB的破裂,可使神經元細胞(DCX)及用BrdU增生,特點減少腦神經死亡,可促進腦神經增生,使中風性快速恢復。萃取物EK100的另一特點是可穿入BBB。牛樟芝除了有如上述治療缺血性中風之特色外,還加上一特點是使腦出血量減少,此點可減少出血性中風死亡率,牛樟芝作為改善中風後遺症會是新穎的治療方法。用牛樟芝萃取物治療牛皮癬:用IMQ誘導牛皮癬,以牛樟芝萃取物可使IL-17A level下降,目前每種療法都有風險,以牛樟芝治療唯一的特點是無毒、有效率、可塗可食。目前與生技公司洽談技轉及產學合作,這將是台灣獨特第一品牌之化妝品。

 

5.經絡、穴位與內臟關係之探討:

目前的重點研究規劃:(1)完成人體研究資料分析,包括胃電圖的節率、心臟的功能參數,以及唾液(saliva)、血液(blood)和尿液(urine)的metabolomic analysis;(2)探討電針穴位和微環境變化,與脊髓和腦組織變化間之關係,分析項目包括穴位肌肉組織和微透析液,以及脊髓、腦組織和腦脊髓液間之神經傳導物質等之蛋白質與代謝體分析。110至111年之後續工作是連續並完成107至109年的工作,使整個研究完整。107至109的工作是證實穴位的特異性存在,目前的研究工作是體表穴位如何與其所屬內臟連結,以及針刺信息如何被驅動和傳遞。未來展望:(1) 探討“經絡內連臟腑,外絡肢節“之經絡理論;(2)探討針刺得氣其穴位的微環境變化;(3) 探討針灸信息的傳遞路徑,總而言之,以現代科技揭開經絡理論之謎。

 

6.針灸緩解癌症化學治療引發週邊神經病變之臨床及基礎研究:

由於癌症患者預期壽命逐年增加,加上治療方法日新月異,在後續追蹤治療的過程中,將觀察到患者在治療中或治療後出現的臨床症狀,有些是癌症誘發的相關疾病,有些卻是醫源性的變化。

化療引起的神經毒性是癌症治療的常見且可能是劑量限制性的毒性反應。 化學療法引起的神經毒性,最常見是週邊神經病變,而中樞神經毒性可能因患者而異。 毒性的產生是由於對藥物對神經組織直接毒性作用(例如,血管損傷和局部缺血),或者是繼發於全身性原因(例如,電解質紊亂,肝毒性)。 Vinca alkaloids,taxanes,platinums和proteasome inhibitors是引起週邊神經病的最常見藥物。週邊神經病變通常是劑量依賴性和持續性的,在停藥後症狀可能持續數月至數年。目前用於預防或治療週邊神經病的療法引起爭議,僅有duloxetine是證實有效的治療藥物。但其效果並不明顯。 

為了研究針灸是否可以有助於化療藥物後出現週邊神經病變的改善,我們先期進行了一項臨床預試驗,我們收納使用紫杉醇為主要化療藥物後出現週邊神經病變乳癌患者20人,分為真針刺組及假針刺組,以單盲隨機對照臨床試驗來評估針灸治療對週邊神經病變的療效。臨床試驗結果發現真針刺可改善感覺異常的症狀,在手部有明顯差異。並且降低身體疼痛指數。論文目前正在撰寫中。

基礎研究方面,已經建立化療引起週邊神經病變之動物模式,目前正在探討多種神經滋養因子對於電針的保護作用之角色,目前已經發現特定2種神經滋養因子有電針的保護作用有關。

 

7.針刺治療慢性疼痛與憂鬱共病之療效與機轉:

慢性疼痛為臨床上占醫療支出最大的項目,慢性疼痛病人常伴有憂鬱症之共病,憂鬱症近年來已成為本世紀最重大疾病之一,層出不窮的自殺案例已造成醫療龐大支出,憂鬱症合併慢性疼痛在臨床上治療具相當挑戰性,因此我們想進一步釐清針灸治療慢性疼痛與憂鬱共病之分子、生理機制與相關性治療之研究。目前正在進行多醫學中心以針灸介入針對慢性疼痛和憂鬱共病的中西醫結合療法,本團隊近來發現憂鬱症的不飽和脂肪酸、經顱磁刺激與傳統中藥天麻之療法,已領先全台灣。我們擁有全國最堅強的憂鬱與疼痛醫療體系,針灸介入慢性疼痛與憂鬱共病指日可待。我們臨床試驗與動物實驗初步結果顯示針灸治療慢性疼痛與憂鬱共病之療效,因此未來我們將運用評估量表、血液免疫分析與腦影像技術來評估證實其機轉。本團隊將更進一步結合動物疼痛憂鬱共病行為結合光遺傳學、腦內顯微鏡等尖端技術來準確地找出疼痛憂鬱共病的詳細機轉並將基礎發現轉譯至臨床以期能強化臨床治療。